اختراعات مهم تاریخ
آسپرین

آسپرین

US644077
فلیکس هافمن

در طول چند دهه گذشته، به واسطه افزایش آگاهی بشر از ماهیت بیماری‌ها و چگونگی مدیریت آن‌ها، بسیاری از درمان‌ها و داروهای موجود، با انواع مؤثرتر و در عین حال با عوارض جانبی کم‌تر، جایگزین شده و به مدد پیشرفت در سایر حوزه‌های مربوطه، از جمله پزشکی و شیمی، علم داروسازی نیز با سرعت بالایی توسعه ‌یافته است. با حاصل شدن این حجم عظیم از پیشرفت‌ها، دیگر بشر برای تسکین سرفه‌های ممتد و بیماری‌های رایجی مانند بیماری‌های قلبی عروقی، گوارشی و تنفسی، از آسپرین استفاده می‌نماید. همچنین بسیاری از سرطان‌ها و بیماری‌های مربوط به مغز و اعصاب که پیش ‌از این قابل‌درمان نبودند، اکنون قابل‌درمان و کنترل می‌باشند.

شاید این اشتباه پیش بیاید که به منظور درمان‌های جدید در پزشکی مدرن، همواره داروهای جدیدی معرفی‌ شده است. با این وجود، دارویی وجود دارد که علی‌رغم پیشینه تاریخی، همچنان استفاده از آن رو به رشد بوده و دامنه کاربردهای آن هر روز وسیع‌تر می‌شود. این داروی ارزان‌قیمت، کم‌ترین عارضه جانبی را داشته و بعد از گذشت بیش از یک قرن از معرفی آن، همچنان یکی از قابل اعتمادترین گزینه‌ها برای تسکین درد است. آسپرین برای کم‌تر کسی ناشناخته است. عده‌ای از صاحب‌نظران، آسپرین را معجزه پزشکی در قرن نوزدهم می‌دانند. دارویی که در زمان معرفی، یکی از سریع‌ترین و کم عارضه‌ترین مسکن‌ها بود و در عین حال، تورم و تب سرد را نیز کاهش می‌دهد؛ اما در حال حاضر، موارد مذکور را باید کم‌اهمیت‌ترین کاربردهای این دارو دانست. کاهش خطر حملات قلبی و انواع سرطان از جمله سرطان‌های دستگاه گوارش و ریه، در زمره تأثیرات استفاده از دوزهای پایین این دارو قرار دارد. اخیراً محققین به این نتیجه رسیده‌اند که آسپرین به دلیل خاصیت ضد لختگی و بهبود جریان خون در مغز، در کنترل میگرن و پیشگیری از آلزایمر نیز نقش دارد. با توجه به خواص معجزه‌آسا و عوارض کم این دارو، پزشکان استفاده از دوزهای پایین آن را به افراد بالای پنجاه سال، به‌ویژه کسانی که ریسک‌های اشاره‌شده را دارند، توصیه نموده و در همین راستا است که آسپرین در زمره پرمصرف‌ترین داروها قرار گرفته است. این دارو، در پیشگیری از عوارض بیماری دیابت، از جمله آسیب به کلیه و بینایی بسیار مؤثر است. اگرچه ناراحتی و زخم معده، به عنوان عوارض ناشی از این دارو معرفی شده‌اند، اما با توجه به تولید نوع روکش‌دار آن که بعد از عبور از معده و در روده آزادسازی می‌شود، این مشکل نیز مرتفع گشته است.

جالب است که آسپرین هم چنان یکی از اسرار بزرگ پزشکی بوده و مطالعات گسترده‌ای در مورد این دارو، مکانیزم‌های اثرگذاری و همچنین کاربردهای جدید این قرص کوچک، در حال جریان است. تا سال ۱۹۴۸، یعنی پنجاه سال بعد از معرفی آسپرین، ۴۰۰۰ مقاله پزشکی در رابطه با آن منتشر شد و در فاصله سال‌های ۱۹۷۴ تا ۱۹۸۶ نیز، بیش از ۴۰۰۰ مقاله دیگر در باب این داروی پرمصرف منتشر گردید. اعطای دو جایزه نوبل در سال‌های ۱۹۸۰ و ۱۹۸۲ به مطالعاتی در خصوص آسپرین، تأییدی دیگر بر اهمیت بالا و تأثیرات شگرف این دارو است.

آسپرین یکی از نام‌های تجاری «استیل‌سالیسیلیک اسید» است. همان‌طوری که اشاره شد، این ترکیب در ابتدا برای کاهش تب، تورم، روماتیسم مفصلی، تب روماتیسمی و برخی عفونت‌ها، مورد استفاده قرار می‌گرفت. همچنین این دارو، به دلیل مهار تولید پلاکت‌ها، در پیشگیری و درمان‌های بعدی حملات قلبی و سکته، به منظور جلوگیری از انعقاد خون، استفاده می‌شود. ترکیب مذکور، از مشتقات سنتز شده ماده طبیعی سالیسیلیک اسید بوده که هزاران سال برای بشر آشنا بوده است. سالیسیلیک اسید، در ترکیب اصلی برخی از عصاره‌های گیاهی وجود داشته که از پوسته درختانی از جمله بید و بعضی میوه‌ها و سبزیجات گرفته می‌شود. اولین استفاده از سالیسیلیک اسید، به بیش از ۴۰۰۰ سال قبل و سومریان نسبت داده می‌شود. کتیبه‌های گلی یافته شده از این قوم، گواهی بر این موضوع بوده که آن‌ها از خواص ضد درد پوسته درخت بید، بهره می‌جستند. در تمدن بین‌النهرین، از عصاره درخت بید، به منظور تسکین درد، تب و درمان تورم استفاده می‌شد. چینی‌ها و یونانیان در بیش از ۲۰۰۰ سال قبل، از پوسته درخت بید به عنوان دارو استفاده می‌کردند. چینی‌ها از شاخه‌های درخت بید و پوست این درخت، به عنوان درمان تب روماتیسمی، سرماخوردگی و گواتر استفاده می‌کردند.

یکی از گزارش‌های درخور توجه در خصوص نتایج استفاده از سالیسیلیک اسید، توسط «بقراط»، پدر پزشکی مدرن ارائه ‌شده است. وی برای بیمارانی که از درد و تب رنج می‌بردند، جویدن پوسته درخت بید را توصیه می‌کرد. صد سال پیش از میلاد، «دیوسکرایدز» پزشک و گیاه‌شناس نامی یونانی، این گیاه دارویی را به عنوان ماده ضد تورم به بیماران خود تجویز می‌کرد. علی‌رغم پیشینه طولانی، اولین آزمایشات کلینیکی بر روی پودر پوست درخت بید که حاوی سالیسیلیک اسید بود، در سال ۱۷۶۳ میلادی، توسط «ادوارد استون» صورت گرفت. بر اساس این آزمایشات، تأثیرگذاری این ماده در درمان تب مالاریا اثبات شد.

پیرو تحریم بریتانیا توسط ناپلئون و عدم خرید منابع این گیاه دارویی از این کشور، در اوایل قرن نوزدهم میلادی، تلاش‌ها جهت بررسی و یافتن ترکیب مؤثر موجود در پوست درخت بید، شدت گرفت. برای اولین بار در سال ۱۸۲۸، پروفسور جان بوخنر «Johann Büchner» از دانشگاه مونیخ، توانست به این مهم دست یافته و نام ماده‌ای که استخراج کرده بود را سالیسین «salicin»، معادل لاتین بید، گذاشت. یک سال بعد، داروسازی فرانسوی به نام هنری لروکس «Henri Leroux»، توانست شکل خالص و بلوری سالیسین را استخراج نموده و از آن برای درمان روماتیسم استفاده کند. با وجود تمام تحقیقات صورت گرفته در رابطه با سالیسین، این ماده عوارض متعددی داشت و استفاده از آن چندان زیاد نبود.

 در این زمان، شرکتی آلمانی به نام بایر «Bayer» که در زمینه تولید رنگ فعالیت می‌کرد، تصمیم گرفت تا حوزه کاری خود را به داروسازی تغییر دهد. از آنجایی که این شرکت در آلمان و دیگر کشورها شناخته شده بود، به‌آسانی برند و آوازه خود در بازار دارو را نیز توسعه داد. لازم به ذکر است که تغییر حوزه فعالیت بایر، هم‌زمان با رشد و شکوفایی صنعت داروسازی بود و هر روز داروی جدیدی به بازار معرفی می‌شد. در این زمان، دیگر تأثیرات درمانی سالیسیلیک اسید به خوبی توسط جامعه پزشکی شناخته شده بود و در کنار این موضوع، عوارض استفاده از این ترکیب به‌ویژه در بلندمدت و یا در دوزهای بالا نیز نمود یافته بود. التهاب، خونریزی و زخم دستگاه گوارش و تهوع شدید، از عوارض شایع سالیسیلیک اسید بود. برای مقابله با مشکلات مذکور، آرتور آیکنگران « Arthur Eichengrün» سرپرست تحقیقات شرکت بایر، به یکی از شیمی‌دانان شرکت به نام فلیکس هافمن «Felix Hoffmann»، مأموریتی برای توسعه سالیسیلیک اسید محول نمود. بنا به گفته هافمن، پدر وی از بیماری روماتیسم رنج می‌برد و برای مدت طولانی از سالیسیلیک اسید استفاده می‌کرد که در نتیجه آن، دچار ناراحتی گوارش شده بود و هنگام بلع دارو، دچار تهوع شدید می‌گردید. همین موضوع، انگیزه هافمن برای پیگیری مجدانه این پروژه شد. تحقیقات وی، به‌واسطه تغییر گروه هیدروکسیل متصل به حلقه بنزن در ساختار سالیسیلیک اسید، منجر به ابداع روشی برای تغییر شیمیایی ترکیب مذکور شد. نکته مهم در یافته هافمن که محققین سال‌ها بعد بدان پی بردند، این بود که با تغییر شیمیایی مذکور، مولکول جدیدی ساخته شده بود که بدن انسان به‌راحتی و بدون تحریک‌پذیری، می‌توانست آن را جذب نماید. هنگامی‌که این ترکیب خورده می‌شود، مولکول جدید در کبد و خون، مجدداً به سالیسیلیک اسید تبدیل ‌شده و تأثیرات درمانی مطلوب آن را بدون عوارضی که پیش‌تر اشاره شد، به‌جای می‌گذارد.

 

 

کشف این ترکیب جدید، مباحث و چالش‌های عدیده‌ای در داخل شرکت بایر به وجود آورد. هنریخ درسر «Heinrich Dreser» که مسئول آزمایش بر روی داروی جدید بود، با نظر و رویکرد هافمن و آیکنگران در رابطه با ترکیب مذکور مخالف بود و آن را بیهوده می‌دانست. با توجه به عدم حمایت درسر، آیکنگران استیل سالیسیلات اسید را میان پزشکان محلی توزیع نمود، تا از گزارشات آن‌ها، در خصوص تأثیرگذاری این داروی جدید استفاده نماید. در کمال ناباوری، درسر اولین مقاله در باب آسپرین را منتشر نمود! وی در این مقاله، آسپرین را با دیگر سالیسیلات‌ها مقایسه نموده و نشان داد که آسپرین از اثرگذاری بالاتر و سمیت کم‌تری برخوردار است. پیرو چندین مقاله و تحقیق که برتری ترکیب جدید را نسبت به سایر سالیسیلات‌ها نشان می‌داد، شرکت بایر این محصول را تحت برند آسپرین «Aspirin» ثبت نموده و در کلینیک‌ها و بیمارستان‌ها، شروع به توزیع گسترده آن به شکل پودری نمود. لازم به ذکر است که این شرکت، در کشورهای متعددی از جمله آلمان، بریتانیا و آمریکا، اقدام به ثبت درخواست پتنت برای آسپرین نمود. البته درخواست در کشور آلمان تأیید نشد؛ چراکه شکل ناپایدار و ناخالص استیل سالیسیلات اسید، پیش‌تر سنتز شده بود و به نظر دفتر ثبت اختراعات این کشور، کار هافمن نوعی بهبود در فرایند به‌حساب می‌آمد. پتنت ثبت شده در بریتانیا نیز، چندین سال بعد لغو شد. ولی درخواستی که هافمن در دفتر ثبت اختراعات و علائم تجاری آمریکا ثبت نموده بود مورد تأیید قرارگرفته و در سال 1900، گواهی ثبت اختراعی با شماره «US644077»، به آن تخصیص یافت. به موجب این گواهی ثبت اختراع، انحصار تولید این دارو در آمریکا، تا سال 1917 میلادی، در اختیار شرکت بایر قرار گرفت. این ترکیب، با نام آسپرین شناخته شد و با همین نام نیز محبوب گردید و کسی استیل سالیسیلات اسید را نمی‌شناخت. در واقع، می‌توان گفت که نام تجاری ثبت شده در چندین کشور، عملکردی مشابه پتنت برای بایر داشت. نام تجاری این دارو، از سه جز تشکیل ‌شده است. حرف «A» از ابتدای کلمه «Acetylation»، بخش «Spir»، از گیاهی به نام «Spiraea Ulmaria» گرفته شده که این ماده می‌تواند از آن به دست بیاید، و در نهایت پسوند «in» نیز، معمولاً به انتهای اسامی داروها افزوده می‌شد.

لازم به ذکر است که در پی جنگ جهانی، در کشورهای آمریکا، فرانسه و بریتانیا که علیه آلمان متحد شده بودند، مالکیت علامت تجاری مذکور از بایر سلب شد. البته بعدها بایر جهت احیای برند خود در این کشورها سرمایه‌گذاری نمود و این دارو را با نام «Bayer Aspirin» عرضه داشت. جالب است که با وجود پایان دوره حفاظتی فناوری تولید این دارو، همچنان طبق آمار منتشر شده، بایر در سال ۲۰۱۰ میلادی، از قبل آسپرین درآمدی ۷۶۶ میلیون دلاری داشته است.

همانند اختراع مهمی چون دستگاه تنفس مصنوعی و حشره‌کش ددت که اختراع آن‌ها مقارن با شیوع بیماری‌های کشنده فلج اطفال و مالاریا در طی جنگ جهانی بود، کشف آسپرین نیز چندین سال پیش از شیوع آنفولانزای اسپانیایی بود. بیماری مهلکی که جان حداقل ۵۰ میلیون انسان را در طی جنگ جهانی گرفت و ۵۰۰ میلیون انسان را مبتلا کرد. مقایسه با آمار ۱۷ میلیونی تلفات جنگ جهانی اول، عمق فاجعه‌آمیز بودن این بیماری را نشان می‌دهد. از کار افتادن ریه، کبودی بدن و تب شدید، از علائم این آنفولانزا بود. شرایط جنگ بر شیوع سریع‌تر این بیماری تأثیر به سزایی داشت و به واسطه آن، فاجعه عظیم‌تر از خود جنگ در حال رقم خوردن بود. در این زمان، درمان و واکسیناسیونی برای این بیماری وجود نداشت؛ اما به واسطه بازاریابی قدرتمند بایر، آسپرین به‌طور گسترده برای تسکین علائم آنفولانزا اسپانیایی استفاده شد و این شرکت از قبل فروش آسپرین در جنگ جهانی، به ثروت کلانی دست‌یافت. البته مباحث و شایعات زیادی در رابطه با استفاده از این دارو وجود داشت. در آن زمان شایعه شده بود که نازی‌ها با استفاده از قرص‌های آسپرین، میکروب این بیماری را در جهان گسترش می‌دهند. برخی از مورخین و تحلیلگران نیز، تجویز دوز بالای آسپرین برای مبتلایان به آنفولانزا را عامل درصد بالایی از مرگ‌ومیر نسبت داده شده به آنفولانزا می‌دانند، چراکه علائم گزارش شده در بیش‌تر موارد، مربوط به مسمومیت با آسپرین بوده و نه آنفولانزای اسپانیایی! البته باید گفت که با توجه به نبود گزارشات کالبدشکافی و دیگر اسناد مشابه، این موضوع در حد فرضیه در برخی از نشریات پزشکی مطرح شده است.

علی‌رغم معرفی هافمن به‌عنوان کاشف آسپرین، برخی از مورخین روی این موضوع اتفاق‌نظر ندارند. در سال ۱۹۳۴، زمانی که «Schmid» بعد از بررسی آرشیو شرکت بایر، نوشتاری در خصوص تاریخچه آسپرین منتشر نمود، این موضوع داغ‌تر شد. بر اساس تاریخچه‌ای که وی به‌طور مستند ارائه نمود، سهم اساسی آیکنگران در این کشف، توسط جامعه علمی نادیده گرفته ‌شده و هافمن دستیاری بیش برای وی نبوده است. در طی جنگ جهانی، آیکنگران توسط نازی‌ها دستگیر و در کمپی زندانی شد. وی در سال ۱۹۴۵، توسط ارتش روسیه از آن جا آزاد شد و در سال ۱۹۴۹، یعنی ۱۵ سال بعد از انتشار گزارشی که کشف آسپرین را به هافمن نسبت می‌داد، در نوشتاری تأکید کرد که پروژه آسپرین تحت راهنمایی و مدیریت او انجام گرفته و او استیل سالیسلیک اسید را به‌عنوان بهترین ترکیب شناسایی نمود و به دنبال آن، اقدام به ارسال آن برای آزمایشات کلینیکی کرد. آیکنگران بیان داشت که حتی برای مدت‌زمانی طولانی، این دارو را بر روی خودش تست نموده است.

 

 

موضوعی که اشاره به آن خالی از لطف نیست، کشف هروئین به فاصله یازده روز بعد از کشف آسپرین، توسط هافمن در شرکت بایر است. هنریخ درسر که بر روی تأثیرات کدئین در تنفس کار می‌کرد، به هافمن مأموریت داد که مورفین را برای تولید کدئین، استیلازیسیون کند. ولی نتیجه این فرایند، ماده هروئین شد. این ماده، به‌عنوان داروی بدون نسخه به طور گسترده توسط بایر برای طیف وسیعی از مقاصد پزشکی، از جمله درمان سرفه، تسکین درد زایمان و جراحات جدی، آماده کردن بیمار برای بیهوشی و کنترل برخی از اختلالات روانی، تحت برند «heroin» تولید و توزیع شد. لازم به ذکر است که برخلاف آنچه که در برخی منابع اشاره می‌شود، فلیکس هافمن هیچ نسبت فامیلی با آلبرت هافمن سویسی که داروی مخدر ال‌اس‌دی را کشف کرد، نداشته و این موضوع فقط یک تشابه اسمی است!